Heute (04.06.2019) zum Abschluss des diesjährigen Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Onkologie (ASCO) in Chicago präsentierte die Erstautorin, Dr. Kirsten Fischer, Klinik I für Innere Medizin an der Uniklinik Köln, zum ersten Mal die Ergebnisse der primären Endpunktanalyse der CLL14 Studie der Deutschen CLL Studiengruppe. Zeitgleich wurden die praxisverändernden Ergebnisse im renommierten Wissenschaftsjournal "New England Journal of Medicine" veröffentlicht.

Die meisten Patienten erkranken in höherem Lebensalter an der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und haben zu diesem Zeitpunkt bereits klinisch relevante Begleiterkrankungen. Daher wurden sie bislang nicht mit intensiven Therapien behandelt. Standard waren entweder eine zeitlich unbegrenzte Therapie mit zielgerichteten Substanzen (z.B. Ibrutinib) oder eine milde Chemotherapie (Chlorambucil) kombiniert mit einem Antikörper (Obinutuzumab).

Die offene randomisierte internationale Phase 3 CLL14 Studie unter der Studienleitung von Univ.-Prof. Dr. Michael Hallek, Leiter der deutschen CLL-Studiengruppe, Direktor der Klinik I für Innere Medizin und des Centrums für Integrierte Onkologie (CIO) an der Uniklinik Köln, wurde in Kooperation mit Roche durchgeführt und prüfte eine hochwirksame zeitlich begrenzte, chemotherapiefreie Kombination eines zielgerichteten Medikaments (Venetoclax) mit einem Antikörper (Obinutuzumab) gegen den bisherigen Standard von Chlorambucil-Obinutuzumab. Insgesamt 432 Patienten mit einem medianen Alter von 72 Jahren (zwischen 41 und 89 Jahren) aus 21 Ländern wurden innerhalb eines Jahres in die Studie eingeschlossen.

Sie erhielten entweder sechs Monate Behandlung mit Venetoclax-Obinutuzumab, gefolgt von sechs Monaten Venetoclax, oder sechs Monate Behandlung mit Chlorambucil-Obinutuzumab, gefolgt von sechs Monaten Chlorambucil.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Venetoclax-Kombination das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 67 % gegenüber Chlorambucil-Obinutuzumab bei Patienten mit behandlungsnaiver CLL und koexistierenden Erkrankungen (HR, 0,33; 95 % CI, 0,22-0,51; P <.0001) reduziert. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 85 % (95 % CI, 79 %-89 %) mit Venetoclax-Obinutuzumab gegenüber 71 % (95 % CI, 65 %-77 %) im Kontrollarm (P = .0007). Die Rate an kompletten Remissionen (CR) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) betrug 50 % gegenüber 23 % (P <.0001).

Bei 57 % der Patienten im Venetoclax-Obinutuzumab Arm konnte keine minimale Resterkrankung im Knochenmark mehr festgestellt werden, dies war nur bei 17 % der Patienten im Chlorambucil-Obinutuzumab-Arm der Fall. Im peripheren Blut waren sogar 76 % der Patienten frei von minimaler Resterkrankung (MRD-negativ) im Vergleich zu 35 % im Chlormabucil-Arm. Die Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab wurde basierend auf Ergebnissen der CLL14 Studie von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die Erstbehandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) zugelassen.

"Patienten, die nie wegen ihrer CLL behandelt wurden, mussten sich bei der Erstbehandlung weitgehend auf eine Chemotherapie verlassen", sagt Prof. Hallek. "Die Zulassung der Venetoclax-Kombination bedeutet, dass Patienten mit bisher unbehandelter CLL und schwerwiegenden Begleiterkrankungen nun eine zeitlich begrenzte und chemotherapiefreie Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung steht, die es ermöglicht, tiefe molekulare Remissionen zu erzielen. Patienten leben länger ohne Krankheitsrückfall und können die Therapie innerhalb von zwölf Monaten abschließen. Dies ist ein enormer Fortschritt für diese Patienten", fügt Prof. Hallek hinzu.

Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfer bewertete progressionsfreie Überleben (PFS); sekundäre Endpunkte waren das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertete PFS, der Status der minimalen Resterkrankung (MRD), Gesamtansprechrate, Rate an kompletten Remissionen, Gesamtüberleben, Ansprechdauer, ereignisfreies Überleben, Zeit bis zur nächsten CLL-Behandlung und Sicherheit.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 28 Monate (Bereich 0,1-36). Die mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Sicherheitsbewertung umfasste 212 Patienten am Venetoclaxarm und 214 Patienten am Kontrollarm. Die häufigsten Nebenwirkungen ab Schweregrad drei waren für die Kombination mit Venetoclax hämatologischeToxizitäten (60 % gegenüber 55 % im Vergleichsarm), davon am häufigsten Neutropenie (53 % gegenüber 48 % im Kontrollarm) und Thrombozytopenie (14 % gegenüber 15 %). Andere häufige Nebenwirkungen waren Infektionen (18 % gegenüber 15 %), infusionsbedingte Reaktionen (9 % gegenüber 10 %). Im Venetoclax-Arm führten Nebenwirkungen bei 74 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen, bei 21 % der Patienten zu Dosisreduzierungen und bei 16 % der Patienten zu Behandlungsabbrüchen.

Originalpublikation:
Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, Fink A-M, Tandon M, Dixon M, Robrecht S, Warburton S, Humphrey K, Samoylova O, Liberati AM, Pinill-Ibarz J, Opat S, Sivcheva L, Le Du K, Fogliatto LM, Niemann CU, Weinkove R, Robinson S, Kipps TJ, Boettcher S, Tausch E, Humerickhouse R, Eichhorst B, Wendtner C-M, Langerak AW, Kreuzer K-A, Ritgen M, Goede V, Stilgenbauer S, Mobasher M, and Hallek M. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1815281
(ASCO Abstract 7502 J Clin Oncol 37, 2019, suppl; abstr 7502)

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